Αυτοάνοση Ηπατίτιδα: Αίτια, συμπτώματα, διάγνωση

Σχετικά σπάνια χρόνια νεκροφλεγμονώδης ηπατική νόσος αγνώστου αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια όσον αφορά τα επιδημιολογικά, γενετικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών.

Σχετικά σπάνια χρόνια νεκροφλεγμονώδης ηπατική νόσος αγνώστου αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια όσον αφορά τα επιδημιολογικά, γενετικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Γυναίκες / Άνδρες : 4-5 / 1, προσβάλλει όλες τις εθνικότητες και όλες τις ηλικίες με πρόσφατες μελέτες να δείχνουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα βρίσκονται κατά την προσβολή της νόσου μεταξύ 50 και 70 ετών.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Αν και η βιοψία από μόνη της δεν είναι διαγνωστική, λόγω της απουσίας παθογνωμονικών αλλοιώσεων, ωστόσο είναι σημαντική κυρίως για:

  • α) Επιβεβαίωση της διάγνωσης και τον αποκλεισμό άλλων αιτίων ηπατικής βλάβης.
  • β) Τον προσδιορισμό προγνωστικών παραμέτρων (εκτίμηση βαθμού νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας και σταδίου της νόσου)
  • γ) Ανταπόκριση στην θεραπεία και
  • δ) Αναγνώριση συνδρόμων επικάλυψης.

Επισημαίνεται ότι η θεραπεία της νόσου οδηγεί σε σημαντική τροποποίηση της ιστολογικής εικόνας και συνεπώς θα πρέπει διαγνωστικές βιοψίες να γίνονται πριν από την έναρξη της αγωγής.

Φλεγμονή των πυλαίων διαστημάτων και της περιπυλαίας ζώνης, αποτελούμενη από πλασματοκύτταρα (66% των ασθενών),CD4(+) λεμφοκύτταρα,λίγα ηωσινόφιλα και λεμφοκύτταρα. Πλήρης απουσία πλασματοκυττάρων δεν αποκλείει τη διάγνωση.

Περιπυλαία ηπατίτιδα, θεωρείται παράμετρος κλειδί για τη διάγνωση της νόσου!

Ενδολόβια νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα ποικίλης βαρύτητας.
Μπορεί να παρατηρηθεί ήπια/εστιακή φλεγμονή ή και έντονη φλεγμονώδης δραστηριότητα με μορφή συρρέουσας,γεφυροποιού ή/και πανλοβιακής νέκρωσης.

• Αντίδραση χολαγγειολίων→έντονη ηπατοκυτταρική βλάβη.

• Αεροσφαιροειδής διόγκωση του κυτταροπλάσματος των ηπατοκυττάρων με ροζετοειδή διάταξη στη ζώνη 1 του ηπατικού παρεγχύματος.

• Ίνωση με προοδευτική ανάπτυξη διαφραγματίων και σχηματισμό πυλαιοπυλαίων συνδέσεων, γεφυρών και όζων.

Η νόσος εξελίσσεται σε κίρρωση στο 40-80% των περιπτώσεων.

Η νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα υποχωρεί με την εξέλιξη της νόσου σε κίρρωση με αποτέλεσμα τη δυσκολία στη διάκριση αυτοάνοσης ηπατίτιδας από τα άλλα αίτια κίρρωσης.

Υπέρ κίρρωσης αυτοάνοσης αιτιολογίας = ομάδες ηπατοκυττάρων με αεροσφαιροειδές κυτταρόπλασμα και/ή ροζέτες εγκλωβισμένες σε ινώδη διαφραγμάτια.

Βλάβη των χοληφόρων πόρων,καταστρεπτική χολαγγειίτιδα και χολαγγειοπενία στο 20% των ασθενών.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Η νόσος φαίνεται να έχει πολυπαραγοντική αιτιολογία.

Η κλινική έκφραση της νόσου οφείλεται σε ανοσολογικούς μηχανισμούς οι οποίοι προκύπτουν από αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Η νόσος μπορεί να αρχίζει μετά από μια ιογενή λοίμωξη→ενεργοποίηση CD8(+)Τ κυττάρων→λύση των ηπατοκυττάρων→απελευθέρωση κυτοχρώματος P4502D6 (αυτοαντιγόνο-στόχος των αντι-LKM 1),ASGP-R ή στοιχεία που ομοιάζουν με τα προηγούμενα (mimics)→προσλαμβάνονται από τα μακροφάγα και παρουσιάζονται στα CD4(+) T λεμφοκύτταρα→ενεργοποίηση Τ-κυττάρων και κλωνικός πολλαπλασιασμός τους→παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών,επαγωγή αυτοαντισωμάτων από τα πλασματοκύτταρα και εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα→ίνωση και καταστροφή ηπατικού παρεγχύματος.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Ανάλογα με τα αυτοαντισώματα που ανιχνεύονται προτάθηκε η υποδιαίρεση της νόσου σε 2 κυρίους τύπους:

  • Αυτοάνοση Ηπατίτιδα – 1: (+) ΑΝΑ, αντιπυρηνικά αντισώματα και/ή (+) SMA αντισώματα έναντι λείων μυικών ινών.Πολύ συχνά ανευρίσκονται αντισώματα κατά του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων,p-ANCA, αντι-SLA, αντισώματα κατά διαλυτών ηπατικών αντιγόνων ή κατά αντιγόνου ήπατος-παγκρέατος αντι-LP.
  • Αυτοάνοση Ηπατίτιδα – 2: (+) αντι-LKM 1 και σπανιότερα αντι-LKM 3,αντισώματα κατά μικροσωμιακών αντιγόνων ήπατος-νεφρού και/ή (+)αντι-LC 1 αντισώματα κατά κυτοσολίων ήπατος.*αντισώματα κατά α-ακτινίνης σε σημαντικό ποσοστό ΑΗ-1 και σε καμμία άλλη χρόνια ηπατοπάθεια→μεγάλη ειδικότητα για τη διάγνωση ΑΗ-1!

    Κλινικά οι ασθενείς με Αυτοάνοση Ηπατίτιδα – 2 είναι νεότεροι κατά την εκδήλωση της νόσου,έχουν υψηλότερες τιμές χολρυθρίνης και τρανσαμινασών και βαρύτερη νόσο.

Σπάνια παραμένουν σε μακροχρόνια ύφεση μετά τη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής και συσχετίζονται με HLA DQ2 σε αντίθεση με τους ασθενείς με Αυτοάνοση Ηπατίτιδα – 1 οι οποίοι συσχετίζονται με HLA DR3/DR4.

H μακροχρόνια έκβαση των ασθενών και στις 2 κατηγορίες νόσου δε φαίνεται να διαφέρει.

ah1

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με μία από τις παρακάτω 3 μορφές:

  1. Ήπια συμπτωματική μορφή = η συχνότερη μορφή της νόσου.
    Ύπαρξη μη ειδικών συμπτωμάτων της νόσου (κακουχία,ανορεξία,↓ΣΒ,αρθραλγίες,εύκολη κόπωση) για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν τη διάγνωση.
    Ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών έχει τελείως αρνητική φυσική εξέταση, αν και 25% έχουν αναπτύξει κίρρωση τη στιγμή της διάγνωσης ± πυλαία υπέρταση.
  2. Οξεία μορφή, το 1/3 των ασθενών εμφανίζει συμπτωματολογία παρόμοια με αυτή της οξείας ιογενούς ηπατίτιδας,ενώ σπάνια και ιδιαίτερα σε παιδιά < 10 ετών μπορεί να εκδηλωθεί με τη μορφή οξείας κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας.
  3. Ασυμπτωματική μορφή,10-20% των ασθενών μετά από τυχαίο κλινικοεργαστηριακό έλεγχο.
    Η νόσος μπορεί να συνδυάζεται με πολυάριθμα αυτοάνοσα νοσήματα ή σύνδρομα:θυρεοειδίτιδα Hashimoto, νόσος Graves, ΕΚ, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, sd Sjogren,ΡΑ κ.ά.

Η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει μετά από μεταμόσχευση ή σπάνια να εμφανιστεί de novo στο μόσχευμα.
Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί ως παρανεοπλασματική εκδήλωση αιματολογικών κυρίως κακοηθειών.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • ↑ τρανσαμινασών και χολερυθρίνης σε επίπεδα ελάχιστα πάνω από τα φυσιολογικά έως και 50x ΦΤ→δεν υπάρχουν συγκεκριμένα επίπεδα με παθογνωμονική αξία.
  • Πολυκλωνική ↑ γ-σφαιρινών και ιδιαίτερα της IgG.(πρέπει να προσδιορίζεται σε κάθε αδιευκρίνιστη οξεία ή χρόνια ηπατοπάθεια αν και στις ακραίες ηλικίες μπορεί να είναι φυσιολογική!).
  • Χολοστατικά ένζυμα με μικρή ή καθόλου αύξηση.
  • (-) ιολογικοί δείκτες χωρίς να μπορεί να αποκλεισθεί η συνύπαρξη ΑΗ με HBV,HCV ή HDV λοίμωξη είτε de novo είτε μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Δύσκολη και ’’εξ’αποκλεισμού’’ άλλων ιογενών, μεταβολικών, τοξικών και γενετικών παραγόντων.

Η ιστολογική εικόνα δεν είναι παθογνωμονική, δεν υπάρχει ένας απλός ορολογικός δείκτης με σημαντική ειδικότητα όπως στις ιογενείς ηπατίτιδες ούτε κάποιο αυτοαντίσωμα με αντίστοιχη διαγνωστική ειδικότητα με εκείνη που παρουσιάζουν τα ΑΜΑ στην ΠΧΚ.

*Όσον αφορά τα αντισώματα στην αυτοάνοση ηπατίτιδα, η ανίχνευση αντι-SLA/LP αποτελεί εξαίρεση καθώς αποτελούν πολύ ειδικά αντισώματα τα οποία δεν ανιχνεύονται σε άλλες χρόνιες ηπατοπάθειες=ειδικοί δείκτες για ΑΗ-1.
Εντούτοις ανιχνεύονται μόνο στο15-20%→χαμηλή ευαισθησία.

Η διάγνωση πρέπει να τίθεται όταν υπάρχουν συμβατά κλινικά συμπτώματα και σημεία, εργαστηριακές διαταραχές (↑τρανσαμινασών,χολερυθρίνης, IgG ή γ-σφαιρινών), ορολογικά (ANA,SMA,anti-LKM 1 ή anti-LC 1) και ιστολογικά ευρήματα και όταν άλλες καταστάσεις που προκαλούν χρόνια ηπατίτιδα έχουν αποκλεισθεί.

Σε ασθενείς με (-) συμβατικά αυτοαντισώματα και στους οποίους υπάρχει ισχυρή υποψία νόσου πρέπει να ελέγχονται και άλλοι ορολογικοί δείκτες→αντι-SLA και άτυπα p-ANCA.

ah2

ah3

ah5

Η διάγνωση της νόσου πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν σε όλους τους ασθενείς με οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με οξεία σοβαρή ηπατίτιδα.

Απεικόνιση του χοληφόρου δέντρου προς αποκλεισμό ΠΣΧ σε ασθενείς που δε ανταποκρίνονται μετά από 3 μήνες κορτιζονοθεραπείας.

Όλα τα παιδιά με αυτοάνοση ηπατίτιδα και όλοι οι ενήλικες με αυτοάνοση ηπατίτιδα και ΙΦΝΕ πρέπει να ελέγχονται με χολαγγειογραφία προς αποκλεισμό ΠΣΧ.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Κορτικοστεροειδή ± Αζαθειοπρίνη

Πρεδνιζολόνη 60 mg/day μειούμενα κατά 10-15 mg ανά 10-15 ημέρες μέχρι δόση συντήρησης 5-15 mg πρεδνιζολόνης ή 1,5-2 mg/kg αζαθειοπρίνης ημερησίως.

Η αζαθειοπρίνη ως μονοθεραπεία στην έναρξη της νόσου αντενδείκνυται!

Πρεδνιζολόνη 30 mg + 1,5-2 mg/kg αζαθειοπρίνης με δόση συντήρησης 5-10 mg κορτιζόνης (μπορεί να διακοπεί και τελείως) και 50-150 mg αζαθειοπρίνης.
Χορήγηση σε 1 δόση,πρωί.

Ανοσοκατασταλτική αγωγή στους ασθενείς με τρανσαμινάσες =10 x ΦΤ,τρανσαμινάσες =5 x ΦΤ + γ-σφαιρίνες=2 x ΦΤ και/ή ιστολογική επιβεβαίωση γεφυροποιού νέκρωσης.

Ανοσοκατασταλτική αγωγή μπορεί να χορηγηθεί σε ενήλικες ασυμπτωματικούς ασθενείς με ήπιες ιστολογικές αλλοιώσεις συνυπολογίζοντας το ρίσκο της θεραπείας
• Όχι σε ασθενείς με ανενεργό κίρρωση.
• Όχι σε ασθενείς με σοβαρές συνοσηρότητες ( ΣΔ,ψύχωση,μη ελεγχόμενη ΑΥ,πιεστικά φαινόμενα επί της ΣΣ,οστεοπόρωση).

Χορήγηση ανοσοκαταστολής στα παιδιά τη στιγμή της διάγνωσης ανεξαρτήτως συμπτωματολογίας.
• Συμπληρωματική χορήγηση vit D,Ca,διφωσφωνικών
• Εμβολιασμός για HAV,HBV

Κιρρωτικοί ασθενείς έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών από τη θεραπεία.

Διακοπή αζαθειοπρίνης στην εγκυμοσύνη.

Πρόληψη έξαρσης της νόσου μετά τη γέννα με έναρξη κορτιζονοθεραπείας-κλασσικό σχήμα- 2 εβδομάδες νωρίτερα.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για 2 έτη τουλάχιστον.Σημαντικό ποσοστό ≈ 50-75% υποτροπιάζει στον 1ο χρόνο μετά τη διακοπή.

Υποστηρίζεται η εφ’όρου ζωής ανοσοκατασταλτική θεραπεία με μικρότερες δόσεις.

Ενδεχόμενη απόφαση για διακοπή της θεραπείας απαιτεί να έχει προηγηθεί βιοψία ήπατος στην οποία θα πρέπει να τεκμηριώνεται η απουσία νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας!

Εναλλακτικές θεραπείες: κυκλοφωσφαμίδη, κυκλοσπορίνη, βουδενοσίδη, mycopheno-late.

Σε τελικού σταδίου νόσο η μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί την οριστική αντιμετώπιση→ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα+oξεία ηπατική ανεπάρκεια, μη αντιρροπoύμενη κίρρωση + MELD score ≥ 15 ή ΗΚΚ εντός κριτηρίων μεταμόσχευσης.

ah6O έλεγχος AST, ALT, γ-σφαιρινών ή IgG πρέπει να ελέγχονται 3-6 μήνες κατά τη θεραπεία.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται εώς την επίτευξη φυσιολογικών εργαστηριακών παραμέτρων και απουσία ιστολογικής νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας (απαιτείται βιοψία πριν την απόφαση για διακοπή της θεραπείας!!!).

Επιδείνωση των συμπτωμάτων, εργαστηριακών παραμέτρων ή ιστολογικών ευρημάτων κατά τη θεραπεία→ανοσοκαταστολή στις μέγιστες δόσεις (πρεδνιζολόνη 60 mg ή συνδυασμός πρεδνιζολόνης 60 mg + αζαθειοπρίνης 150mg/d).

Κλινικοεργαστηριακή και ιστολογική βελτίωση η οποία όμως δεν επαρκεί για να διακοπεί οριστικά η θεραπεία μετά από 36 συνεχείς μήνες θεραπείας (incomplete response) → θεραπεία συντήρησης με πρεδνιζολόνη ή αζαθειοπρίνη σε δόσεις προσαρμοσμένες που να εξασφαλίζουν απουσία συμπτωμάτων και σταθερές εργαστηριακές τιμές.
Μη ανοχή στη θεραπεία (drug toxicity)→μείωση δόσεων, διακοπή φαρμάκου.
Υποτροπή της νόσου μετά από διακοπή της θεραπείας→συνδυασμός πρεδνιζολόνης-αζαθειοπρίνης σε δοσολογικό σχήμα όπως το αρχικό με σταδιακή μείωση των δόσεων και τελικώς μονοθεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη 2mg/kg/d ή πρεδνιζολόνη < 10mg/d στους ασθενείς που δεν ανέχονται την αζαθειοπρίνη.

Στους ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποτροπιάσει η απόφαση για διακοπή της θεραπείας πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν μετά από 24 μήνες και συνεχείς φυσιολογικές τιμές τρανσαμινασών μετά από προσεκτική κλινική αξιολόγηση.

Αποτυχία της θεραπείας μετα από πρεδνιζολόνη και αζαθειοπρίνη→επαναχορήγησή τους με δόσεις εφόδου πριν τη σκέψη χορήγησης εναλλακτικών θεραπειών (κυκλοσπορίνη, tacrolimus,mycophenolate).

Γράφουν οι:

Σκόρδας Κωνσταντίνος, Γαστρεντερολόγος

Μπάρτζης Λεωνίδας, Γαστρεντερολόγος

Μπορεί επίσης να σας αρέσει Περισσότερα από τον συγγραφέα

Αφήστε μια απάντηση

Εγγραφή στο Newsletter μας!

Εγγραφείτε στο ενημερωτικό μας δελτίο και ενημερωθείτε πρώτοι για τα τελευταία Ιατρικά Νέα.

You have Successfully Subscribed!

Μετάβαση σε γραμμή εργαλείων