Κληρονομικά σύνδρομα πολυποδίασης

0 655

1. Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) και οι παραλλαγές της.
Σύνδρομο εξασθενημένης μορφής αδενωματώδους πολυποδίασης (Attenuated FAP)
Σύνδρομο Gardner
Σύνδρομο Turcott’s
Μεταλλάξεις του γονιδίου επιδιόρθωσης MUTYH (MYH)
Αποτελούν κληρονομικές διαταραχές, οι οποίες κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.
Το σύνδρομο της οικογενούς πολυποδίασης, όπως και το σύνδρομο Gardner οφείλονται σε μετάλλαξη του ίδιου ογκο-κατασταλτικού γονιδίου APC.
Το σύνδρομο Turcott’s οφείλεται σε μεταλλάξεις στο APC (1η ομάδα) και στα γονίδια επιδιόρθωσης – MLH1 & PMS2 (MMR) (2η ομάδα).
2. Σύνδρομα αμαρτωματώδους πολυποδίασης.
Σύνδρομο Peutz-Jeghers
Σύνδρομο οικογενούς νεανικής πολυποδίασης
Σύνδρομο αμαρτωμάτων και νεοπλασιών σχετιζόμενο με το γονίδιο PTEN
Το σύνδρομο Peutz-Jeghers κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Οφείλεται σε μετάλλαξη στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο STK11/LKB1 στο χρωμόσωμα 19 που αποκωδικοποιεί την κινάση της σερίνης-θρεονίνης.
Το σύνδρομο της οικογενούς νεανικής πολυποδίασης κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Στο 18 % των περιπτώσεων παρατηρούνται μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο SMAD4, ενώ στο 31 % των περιπτώσεων παρατηρείται μετάλλαξη στο BMPR1A γονίδιο που συμμετέχει στην TGF-β σηματοδότηση.
Το σύνδρομο αμαρτωμάτων και νεοπλασιών σχετιζόμενο με το ογκοκατασταλτικό γονίδιο PTEN περιλαμβάνει τη νόσο του Cowden και το σύνδρομο Bannayan-Ruvalcaba-Riley.
β. Κληρονομικός μη πολυποδισιακός ΚΠΕ (HNPCC)
Πρέπει να σημειωθεί ότι ο όρος κληρονομικός μη πολυποδισιακός καρκίνος του παχέος εντέρου που προτάθηκε στο Amsterdam το 1990 σταδιακά εγκαταλείφθηκε, καθώς δεν περιελάμβανε τους όγκους σε άλλα όργανα που συχνά συνυπάρχουν. Έτσι καθιερώθηκε το σύνδρομο Lynch.
Το σύνδρομο Lynch κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και είναι υπεύθυνο για το 2 – 5 % όλων των ΚΠΕ.
Γενετικές μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA (mismatch repair genes – MMR) που φαίνονται να εμπλέκονται στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης αδενωμάτων, αποτελούν το γενετικό αίτιο του συνδρόμου Lynch.
Στην κατηγορία των MMR γονιδίων περιλαμβάνονται:
1. MLH1
2. MSH2
3. MSH6
4. PMS2
Μεταλλάξεις αυτών των γονιδίων προκαλούν μικροδορυφορικής αστάθεια (MSI) με επακόλουθες μεταλλάξεις σε γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη.
Το σύνδρομο Lynch διακρίνεται σε δύο υποομάδες:
1. Τον κληρονομικό καρκίνο του παχέος εντέρου χωρίς πολυποδίαση ή σύνδρομο Lynch Ι
2. Το οικογενές σύνδρομο καρκίνου ή σύνδρομο Lynch ΙΙ, που διαφοροποιείται από τον υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης εξωεντερικών νεοπλασιών, όπως καρκίνος του ενδομητρίου (σε ποσοστό περίπου 60 % σε γυναίκες φορείς μεταλλάξεων), ωοθηκών, στομάχου, λεπτού εντέρου, ήπατος –χοληφόρων, νεφρικής πυέλου, ουρητήρων και ενδεχομένως προστάτη.
Αντίθετα από το σύνδρομο της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης, οι ασθενείς με σύνδρομο Lynch αναπτύσσουν αδενώματα χωρίς πολυποειδείς χαρακτήρες, τα οποία όμως διανύουν ταχύτερα τα στάδια της καρκινογένεσης. Τα αδενώματα και οι νεοπλασίες της συγκεκριμένης οντότητας εντοπίζονται κυρίως στο εγγύς κόλον.
Η αναγνώριση των οικογενειών ή των ατόμων που φέρουν τις μεταλλάξεις αυτές έχει μεγάλη σημασία για τον περιορισμό της επιτήρησης μόνο στους ασθενείς αυτούς. Επειδή όμως ο γενετικός έλεγχος είναι δαπανηρός και χρονοβόρος, έχουν θεσπιστεί κριτήρια για την αναγνώριση των ασθενών με καρκίνο, που είναι πιο πιθανό να είναι φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA και επομένως ιδανικοί υποψήφιοι για γενετικό έλεγχο.
Κριτήρια Amsterdam
1. Τουλάχιστον 3 συγγενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο παχέος εντέρου ή καρκίνο άλλων οργάνων σχετιζόμενο με το σύνδρομο Lynch, ο ένας εκ των οποίων πρέπει να είναι συγγενής 1ου βαθμού με τους άλλους δύο (εξαιρείται η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση)
2. Ηλικία διάγνωσης ενός τουλάχιστον εκ των πασχόντων πριν από τα 50 έτη.
3. Προσβολή από την νόσο τουλάχιστον δύο διαδοχικών γενεών.
Ωστόσο, δεδομένα από μελέτες δείχνουν ότι η ευαισθησία των κριτηρίων του Amsterdam φτάνει μόλις το 40%.
Αναθεωρημένα κριτήρια της Bethesda (απαραίτητη η πλήρωση ενός εκ των ακολούθων)

1. Ασθενείς οικογενειών που πληρούν τα κριτήρια του Amsterdam II.
2. Ασθενείς με 2 καρκίνους σχετιζόμενους με τον κληρονομικός μη πολυποδισιακός καρκίνο συμπεριλαμβανομένων των σύγχρονων ή μετάχρονων καρκίνων του παχέος εντέρου ή των σχετιζόμενων εξωεντερικών όγκων (ενδομητρίου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος-χοληφόρων, λεπτού εντέρου, ουρητήρα και νεφρικής πυέλου).
3. Ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο και πρώτου βαθμού συγγενείς με ασθενή με ορθοκολικό καρκίνο και/ή με σύνδρομο Lynch σχετιζόμενο εξωεντερικό καρκίνο και/ή με ορθοκολικό αδένωμα (ένας από τους καρκίνους με ηλικία διάγνωσης πριν από τα 45 έτη και το αδένωμα με ηλικία διάγνωσης πριν από τα 40 έτη).
4. Ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο ή καρκίνο ενδομητρίου με ηλικία διάγνωσης πριν από τα 45 έτη.
5. Ασθενείς με αδιαφοροποίητο νεόπλασμα από ιστολογικής πλευράς, που εντοπίζεται στο δεξιό κόλον και διαγιγνώσκεται πριν από την ηλικία των 45 ετών.
6. Ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου (signet ring cells ) και ηλικία διάγνωσης πριν από τα 45 έτη.
7. Ασθενείς με αδενώματα που διαγιγνώσκονται πριν από την ηλικία των 40 ετών.
Η ευαισθησία τους αγγίζει το 94% στην διάγνωση του συνδρόμου Lynch.
Για τους ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια διάγνωσης συνδρόμου Lynch:
Η διάγνωση του συνδρόμου Lynch τίθεται από την επιβεβαίωση μετάλλαξης που αδρανοποιεί κάποιο ΜΜR γονίδιο. Η μετάλλαξη των MMR γονιδίων επιφέρει μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) και γι’ αυτό μπορούν να χρησιμοποιηθούν 2 δοκιμασίες για των προσδιορισμό των ασθενών που χρειάζονται τον γενετικό έλεγχο:
1. Η δοκιμασία ανίχνευσης της μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI).
Το τεστ ανίχνευσης της MSI βασίζεται στο γεγονός ότι όταν τα γονίδια αυτά δυσλειτουργούν, δημιουργείται αστάθεια στις μικροδορυφορικές αλληλουχίες οι οποίες αποτελούν επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες 1-6 νουκλοτιδίων σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Η κοινή συμφωνία του 1997 από το National Cancer Institute προτείνει τον έλεγχο 5 μικροδορυφορικών αλληλουχιών (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250) για τον έλεγχο της μικροδορυφορικής αστάθειας με τη μέθοδο της PCR.
Εάν καμία από αυτές της αλληλουχίες δεν παρουσιάσει μετάλλαξη το νεόπλασμα χαρακτηρίζεται μικροδορυφορικά σταθερό (MSS), εάν παρατηρηθούν μεταλλάξεις σε 2 ή περισσότερες αλληλουχίες (>30%) το νεόπλασμα χαρακτηρίζεται ως έχον υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια (ΜSI-H, 40%) και εάν παρατηρηθεί μετάλλαξη μόνο σε 1 αλληλουχία (<30%) ως χαμηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-L, 20%). Επομένως, οι όγκοι με παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας ταξινομούνται σε ΜSI-H και σε MSI-L.
Η υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια δεν είναι εύρημα απολύτως ειδικό για το σύνδρομο HNPCC δεδομένου ότι 10-15% των σποραδικών καρκινωμάτων φέρουν επίσης υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια και σε αυτές τις περιπτώσεις τα καρκινώματα προκύπτουν από υπερμεθυλίωση του νησιδίου CpG στον εκκινητή (promoter) του γονιδίου MLH1.
Ο έλεγχος της V600E μεταλλάξεως στο BRAF γονίδιο βοηθά στη διάκριση μεταξύ του συνδρόμου Lunch και του σποραδικού καρκίνου σε αυτές τις περιπτώσεις. Η σποραδική απώλεια της MLH1 πρωτεϊνικής εκφράσεως μπορεί να προέλθει από υπερμεθυλίωση του MLH1 γονιδίου. Συνεπώς, οι όγκοι που δείχνουν απώλεια της MLH1 πρωτεΐνης, αλλά όχι BRAF-V600E μεταλλάξεις ούτε υπερμεθυλίωση, δεν συνδέονται με σύνδρομο Lynch.

Σε ασθενείς σταδίου ΙΙ, το έλλειμμα στην έκφραση των πρωτεϊνών MMR ή η παρουσία υψηλής μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI-H), είναι δείκτης πιθανής ευνοϊκότερης ογκολογικής πορείας των ασθενών και ελαττωμένου οφέλους (πιθανά και με δυσμενή δράση), από την χρήση επικουρικής χημειοθεραπείας μόνο με φλουοροροπυριμιδίνες (5-FU).
Έτσι με βάση τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία (NCCN 3.2014) συνιστάται η εξέταση των MMR πρωτεϊνών:
α) στους ασθενείς < 50 ετών με βάση την αυξημένη πιθανότητα παρουσίας συνδρόμου Lynch σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα ή εναλλακτικά από πολλούς προτείνεται: i) σε όλους τους ασθενείς < 70 ετών και ii) στους ασθενείς > 70 ετών που πληρούν τα κριτήρια Bethesda.
β) σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο σταδίου ΙΙ, στους οποίους σχεδιάζεται η έναρξη επικουρικής χημειοθεραπείας μόνο με την χρήση φλουοροροπυριμιδινών (5-FU).
2. Η ανοσοϊστοχημεία (IHC).
Η MSI ή/και η ανοσοϊστοχημεία για τις πρωτεΐνες επιδιόρθωσης του DNA, είναι δοκιμασίες διαθέσιμες στο ιστολογικό παρασκεύασμα του όγκου, είτε του υποψήφιου είτε του συγγενικού του προσώπου, που πληροί τα κριτήρια για το σύνδρομο Lynch. Εάν δεν υπάρχει ιστολογικό παρασκεύασμα από τον όγκο του παχέος εντέρου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ιστός από όγκο άλλου οργάνου, από αυτά που προσβάλλονται από το σύνδρομο ή ο έλεγχος είναι δυνατόν να γίνει και σε αδένωμα (όμως μόνο τα αδενώματα με λαχνωτή μορφολογία, μεγέθους >1εκ και με σοβαρή δυσπλασία) με χαμηλότερη όμως ευαισθησία. Μεταξύ των δύο δοκιμασιών, εάν και η ευαισθησία της ανάλυσης της μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI) είναι σχετικά ελαφρώς υψηλότερη από την ανοσοϊστοχημική ανάλυση, προτιμάται η ανοσοϊστοχημεία ως πρώτη επιλογή στις οικογένειες με μεγάλη πιθανότητα να υπάρχει μετάλλαξη διότι μπορεί να μπορεί να υποδεικνύει την ακριβή γονιδιακή βλάβη από το είδος της παρατηρούμενης χρώσης.
Εάν ο καρκινικός ιστός είναι θετικός για τον έλεγχο της μικροδορυφορικής αστάθειας θεωρείται περισσότερο πιθανό ότι ο καρκίνος οφείλεται σε μετάλλαξη ενός MMR γονιδίου και οι ασθενείς αυτοί έχουν τη δυνατότητα να συνεχίσουν με μοριακή ανάλυση ανεύρεσης μεταλλάξεων των MMR γονιδίων στο περιφερικό αίμα λαμβάνοντας 1 φιαλίδιο ολικού περιφερικού αίματος 3.5 ml σε αντιπηκτικό EDTΑ.
Για τους ασθενείς με θετική δοκιμασία MSI (MSH-H) προτείνεται γενετικός έλεγχος και συμβουλευτική προσέγγιση.
Η μοριακή ανάλυση για μεταλλάξεις των γονιδίων MMR, ακολουθεί την MSI και την IHC και γίνεται σε DNA λευκοκυττάρων στο ολικό περιφερικό αίμα.
Περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:
1. Αναζήτηση μεταλλάξεων στα γονίδια MMR
2. Αναζήτηση των συνθέτων ανωμαλιών στα γονίδια MMR
3. Τεχνικές έρευνας

Ο γενετικός έλεγχος για HNPCC πρέπει να προτείνεται στους συγγενείς 1ου βαθμού ασθενών με γνωστή μετάλλαξη των γονιδίων MMR. Η ίδια σύσταση ισχύει και σε ασθενείς με ΚΠΕ χωρίς γνωστή μετάλλαξη των γονιδίων MMR στην οικογένεια, μόνο όμως εφόσον πληρείται 1 από τα πρώτα 3 τροποποιημένα κριτήρια Bethesda.
Απαραίτητη στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων είναι η γενετική συμβουλευτική καθοδήγηση, που θα εξηγήσει τον τρόπο κληρονομικότητας του HNPCC και θα παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες σχετικά με το γενετικό έλεγχο.
Πρωτόκολλο παρακολούθησης ασθενή με θετικό γονιδιακό έλεγχο για μετάλλαξη στα γονίδια MMR, ή ασθενή που πληροί τα κριτήρια Amsterdam II ή τα αναθεωρημένα κριτήρια Bethesda με αδυναμία διενέργειας γονιδιακού ελέγχου αλλά με θετική δοκιμασία ανίχνευσης MSI (MSI-H) ή θετική IHC απώλεια έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης του DNA .
Προτείνεται κολονοσκόπηση ανά 1-2 χρόνια από την ηλικία των 20-25 ετών μέχρι την ηλικία των 40 ετών και μετά ανά έτος για τους φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια MLH1 ή MSH2.
Προτείνεται κολονοσκόπηση ανά 2-3 χρόνια από την ηλικία των 30-35 ετών για τους φορείς μεταλλάξεων MSH6 μέχρι την ηλικία των 40 ετών και μετά ανά έτος.
Προτείνεται κολονοσκόπηση ανά 2-3 χρόνια από την ηλικία των 35-40 ετών για τους φορείς μεταλλάξεων PMS2 μέχρι την ηλικία των 50 ετών και μετά ανά έτος.
Για τις γυναίκες: ετήσια γυναικολογική εξέταση με τεστ Παπανικολάου, διαγνωστική απόξεση ενδομητρίου, ενδοκολπικό υπερηχογράφημα μήτρας – ωοθηκών και μέτρηση των επιπέδων του δείκτη CA 125 στον ορό του αίματος από την ηλικία των 30-35 ετών.
H προφυλακτική ολική υστερεκτομή μετά εξαρτημάτων (ΟΥΜΕ) αποτελεί θεραπευτική επιλογή είτε για τις γυναίκες με σύνδρομο Lynch άνω των 40 ετών μετά την ολοκλήρωση του οικογενειακού τους προγραμματισμού, είτε για τις γυναίκες με σύνδρομο Lynch που πρέπει να χειρουργηθούν για καρκίνο παχέος εντέρου.
Γαστροσκόπηση ανά 1-2 χρόνια από την ηλικία των 30-35 ετών σε οικογένειες με θετικό οικογενειακό ιστορικό σε περιοχές με μεγάλη επίπτωση του καρκίνου του στομάχου.
Διακοιλιακό υπερηχογράφημα, γενική και κυτταρολογική εξέταση ούρων ανά 1-2 έτη, από την ηλικία των 25-30 ετών, αν υπάρχει ιστορικό καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος.

Surveillance protocol in LS based on revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC)

Πρωτόκολλο παρακολούθησης ασθενή που πληροί τα κριτήρια του Amsterdam αλλά με αρνητική δοκιμασία ανίχνευσης MSI και αρνητική IHC απώλεια έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης του DNA .
Προτείνεται κολονοσκόπηση ανά 3-5 έτη, αρχίζοντας 5-10 έτη πριν την πρώτη διάγνωση ΚΠΕ ή σε ηλικία >45 ετών. Δεν συνιστάται παρακολούθηση του ενδομητρίου, καθώς δεν ανευρίσκεται ο καρκίνος του ενδομητρίου που χαρακτηρίζει το σύνδρομο Lynch.
Υπάρχουν περιπτώσεις οικογενειών με αυξημένη επίπτωση καρκίνου παχέος εντέρου, αλλά απουσία μικροδορυφορικής αστάθειας στο DNA. Είναι γνωστό ότι στο 30% των οικογενειών που καλύπτουν τα κριτήρια του Άμστερνταμ δεν ανιχνεύεται μικροδορυφορική αστάθεια και δεν εντοπίζεται, ανοσοϊστοχημική, απώλεια έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης. Σε αυτές τις περιπτώσεις η γονιδιακή βλάβη μπορεί να μην αφορά τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA και τότε δεν εντάσσονται στο σύνδρομο Lynch. Σε αυτές τις οικογένειες παρατηρείται ανάπτυξη καρκίνου σε μεγάλες ηλικίες, ενώ απουσιάζουν άλλοι καρκίνοι, όπως του ενδομητρίου, που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο Lynch. Πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου σε αυτές τις οικογένειες είναι 2,3 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του συνδρόμου Lynch.
Χειρουργική αντιμετώπιση συνδρόμου Lynch.
Λόγω του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης σύγχρονων και μετάχρονων καρκίνων του παχέος εντέρου των ασθενών με σύνδρομο Lynch οι τρεις συχνότερες χειρουργικές επεμβάσεις είναι:
1. Yφολική κολεκτομή και ειλεο-ορθική αναστόμωση.
2. Ολική κολεκτομή και ειλεοπρωκτική αναστόμωση με δημιουργία νεοληκύθου.
3. Ολική κολεκτομή και μόνιμη ειλεοστομία.
Υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση και μετεγχειρητική παρακολούθηση του ορθού συνιστάται, όταν ο καρκίνος αναπτύσσεται σε ασθενείς με σύνδρομο Lynch. Η επέμβαση αυτή προτείνεται για προφυλακτικούς λόγους σε φορείς με MMR γονιδιακή μετάλλαξη. Η υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση προτιμάται έναντι της τμηματικής κολεκτομής ή δεξιάς ημικολεκτομής για τα άτομα με σύνδρομο Lynch και καρκίνο παχέος εντέρου πάνω από την ορθοσιγμοειδική καμπή.
Αν και η ολική κολεκτομή με ειλεοπρωκτική αναστόμωση και η ολική κολεκτομή με ειλεοστομία περιορίζει την ανάγκη για ενδοσκοπική παρακολούθηση, οι επεμβάσεις αυτές επιφυλάσσονται για ασθενείς με με σύνδρομο Lynch που παρουσιάζονται με καρκίνο του ορθού, κυρίως λόγω των ανησυχιών γύρω από τη μετεγχειρητική νοσηρότητα και τη ποιότητα ζωής που θα επακολουθήσει.

 

 

Χημειοθεραπεία
Απαιτούνται προοπτικές κλινικές μελέτες για να δοθούν πιο συγκεκριμένες κατευθύνσεις.
Η δραστικότητα της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με όγκους MSI-H ή με όγκους σχετιζόμενους με το σύνδρομο Lynch έχει ελάχιστα μελετηθεί. Οι μελέτες πάντως δείχνουν ότι δεν υπάρχει όφελος σε αυτούς τους ασθενείς από τη θεραπεία με 5-FU. Μία μικρή μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου IV αναφέρει πλήρη ή μερική απάντηση στη θεραπεία με Irinotecan σε 4 από τους 7 ασθενείς με όγκους MSI-H, σε σύγκριση με 7 από τους 65 ασθενείς με όγκους MSI-L ή MSS.

Αφήστε μια απάντηση