ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΑΓΩΓΗ ΕΚΡΙΖΩΣΗΣ ΤΟΥ H.PYLORI

0 759

Σωτήριος Δ. Γεωργόπουλος, MD, FEBGH, AGAF
Δ/ντής Γαστρεντερολογικής Κλινικής, Ιατρικό Κέντρο Π. Φαλήρου

ΕΠΕΓΕ

Α) Κλασικα τριπλα σχηματα

Η κλασική τριπλή θεραπεία (PPI, κλαριθρομυκίνη και αμομυσιλλίνη ή μετρονιδαζόλη / PPI- CLA – AMO ή ΜΕΤ) είναι εκείνη που περισσότερο επηρεάζεται από τα επίπεδα αντοχής στην κλαριθρομυκίνη (CLA).

Πράγματι, η αποτελεσματικότητα της στα ανθεκτικά στη CLA στελέχη του H.pylori κυμαίνεται από 18-<70%.4,5. Ειδικότερα, στη χώρα μας, ο συνδυασμός PPI – CLA – AMO από ετών επιτυγχάνει απαράδεκτα χαμηλά ποσοστά εκρίζωσης της τάξης του 70%.6

Με βάση το τελευταίο Ευρωπαϊκό πλαίσιο ομοφωνίας (Maastricht IV / Florence) το κλασικό τριπλό σχήμα επιτρέπεται να χρησιμοποιείται, ως θεραπεία πρώτης γραμμής, μόνο σε περιοχές με χαμηλή αντοχή στην CLA (<15%).7

Παρόλο που οι τριπλές θεραπείες συστήνονται ως βραχείας διάρκειας (7ήμερα) σχήματα, πιο πρόσφατες μελέτες διαπιστώνουν καλύτερα αποτελέσματα με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείες (10-14 ημερών).8,9

Άριστη διάρκεια θεραπείας είναι οι 14 ημέρες με ισοδύναμα αποτελέσματα μεταξύ των συνδυασμών PPI–CLA–AMO και PPI–AMO –MET αλλά σαφώς υποδεέστερα (κατά 15% περίπου) για τον συνδυασμό PPI-CLA-MET, πιθανά λόγω αρνητικής επίδρασης στο σχήμα αυτό αμφοτέρων των τύπων αντοχής (σε CLA και ΜΕΤ).10

Η προσθήκη προβιοτικών βελτιώνει τα ποσοστά εκρίζωσης του μικροβίου και μειώνει την συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (ιδιαίτερα της διάρροιας).11,12

Επιπροσθέτως, η χρήση διπλής δόσης και η συχνότερη χορήγηση νεότερης γενεάς PPIs (π.χ. εσομεπραζόλη/ραμπεπραζόλη) διασφαλίζει υψηλότερα ποσοστά εκρίζωσης ανεξάρτητα από τον γονότυπο CYP2C19 που καθορίζει τον ρυθμό ηπατικού
μεταβολισμού των PPIs.13-16

Β) Νεοτερα τετραπλα σχηματα χωρις βισμουθιο

Ως εναλλακτικές θεραπείες 1ης γραμμής, ιδιαίτερα σε περιοχές με υψηλά επίπεδα αντοχής στη CLA (15-20%), προτείνονται τα τετραπλά σχήματα χωρίς βισμούθιο που διατηρούν ως βασικό συστατικό την CLA σε ποικίλους συνδυασμούς με AMO, MET και PPI.

Τα σχήματα αυτά είναι:
το διαδοχικό (sequential), το συνεχές (concomitant) και το υβριδικό (hybrid ή dual concomitant)17-19 (Πίνακας 1).

 

8Πρόσφατη, μεγάλη, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη μελέτη με 900 ασθενείς, έδειξε ότι το 14ήμερο όχι όμως και το 10ήμερο διαδοχικό σχήμα πλεονεκτεί έναντι του κλασικού τριπλού (PPI-CLA-AMO).20

Επίσης, αύξηση της διάρκειας χορήγησης του διαδοχικού σχήματος από 10 σε 14 ημέρες συνοδεύεται από περιορισμένο θεραπευτικό όφελος της τάξης του 4% που δεν φτάνει τη
στατιστική σημαντικότητα. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα των διαδοχικών σχημάτων επηρεάζεται αρνητικά τόσο από την αντοχή στη CLA όσο και από αυτή στη MET.20

Συνεπώς, τα υψηλά ποσοστά εκρίζωσης (>90%, per protocol) που καταγράφονται με τα
διαδοχικά σχήματα, στη συγκεκριμένη μελέτη, πρέπει να αποτιμηθούν κριτικά γιατί αφορούν σε πληθυσμό με πολύ χαμηλά επίπεδα αντοχής στη CLA (≃7%) και μέτρια στη
MET (≃20%).

Πρόσφατη μεγάλης κλίμακας μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει πάνω από 5.500 ασθενείς, δείχνει ότι η διαδοχική θεραπεία είναι αποτελεσματική μόνο στο 84% των ασθενών (ανάλυση intention to treat) και υπερτερεί σημαντικά του 7ήμερου, οριακά του 10ήμερου αλλά είναι ισοδύναμη με το 14ήμερο κλασικό τριπλό σχήμα.21

Ομοίως, άλλη μετα-ανάλυση δείχνει, συνολικά, υπεροχή της διαδοχικής έναντι της κλασικής τριπλής θεραπείας αλλά με σαφή τάση μείωσης των ποσοστών εκρίζωσης του διαδοχικού σχήματος στις νεότερες μελέτες.22

Είναι γεγονός ότι η αποτελεσματικότητα του διαδοχικού σχήματος υποχωρεί στο 44% στα διπλά ανθεκτικά (σε CLA και MET) στελέχη του H.pylori.23

Τέτοια στελέχη ενδημούν κυρίως στην Ασία όπου πρόσφατη μετα-ανάλυση (Ασια-
τικών μελετών) δεν διαπιστώνει υπεροχή της διαδοχικής έναντι της κλασικής τριπλής θεραπείας.24

Αντίθετα, το συνεχές τετραπλό σχήμα χωρίς βισμούθιο (concomitant) υπερτερεί σημαντικά του κλασικού τριπλού, όπως δείχνουν παλαιότερη μετα-ανάλυση25 και πρόσφατες τυχαιοποιημένες μελέτες.26-28

Παραμένει όμως ασαφές στη διεθνή βιβλιογραφία εάν η συνεχής (concomitant) θεραπεία
υπερέχει ή είναι ισοδύναμη της διαδοχικής (sequential).

Οι τρείς, μέχρι σήμερα, τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν (head to head) τις δύο θεραπείες, ως 10ήμερα σχήματα, δεν διαπιστώνουν στατιστικά σημαντική υπεροχή του συνεχούς έναντι του διαδοχικού σχήματος.29-31

Όμως, πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελέτες αυτές αφορούν πληθυσμούς με σχετικά χαμηλή ή μέτρια αντοχή στη CLA και πάντως <20% που αποτελεί το διακριτό επίπεδο αντοχής (cut-off level) σύμφωνα με το πρόσφατο Ευρωπαικό πλαίσιο ομοφωνίας (Maastricht Ⅳ/Florence).7

Σε άλλες μελέτες, όπου συγκρίνονται περισσότερα σχήματα, διαπιστώνεται ισοδυναμία του 10ήμερου διαδοχικού σχήματος έναντι του 5νθήμερου συνεχούς σε δύο από αυτές ενώ
στη τρίτη το 10ήμερο διαδοχικό υπερτερούσε του 5νθήμερου όχι όμως και του 14ήμερου συνεχούς.32-34

Τέλος σε μία τέταρτη μελέτη, το 7ήμερο συνεχές υπερτερούσε σημαντικά τόσο του 10ήμερου διαδοχικού όσο και του 7ήμερου κλασικού τριπλού, επιτυγχάνοντας υψηλά πο-
σοστά εκρίζωσης (94%, στην ΙΤΤ ανάλυση).35

Πρόσφατη μετα-ανάλυση, δείχνει ισοδυναμία μεταξύ συνεχούς και διαδοχικής θεραπείας, αλλά έχει έντονα επικριθεί, ως προς την μεθοδολογία της, γιατί περιλαμβάνει μελέτες που
συγκρίνουν διαφορετικής διάρκειας σχήματα.21,36

Ισοδυναμία μεταξύ των δύο σχημάτων δείχνει μία πιό πρόσφατη μετα-ανάλυση στην οποία όμως διαπιστώνεται τάση υπεροχής της ταυτόχρονης θεραπείας στα ίδιας διάρκειας (10/ήμερα) σχήματα.37

Τέλος, άλλη μετα-ανάλυση, με την χρήση μεθόδου πολλαπλών συγκρίσεων (network
meta-analysis) αποδεικνύει ότι το συνεχές σχήμα υπερέχει σημαντικά του διαδοχικού (OR:1.47, 95%CIs 1.02-2.12).38

Επίσης, συστηματική ανάλυση των δεδομένων της διεθνούς βιβλιογραφίας διαπιστώνει σημαντική υπεροχή (υπερδιπλάσια ποσοστά εκρίζωσης) του συνεχούς έναντι του διαδοχικού σχήματος (74% έναντι 33%) επί των διπλά ανθεκτικών (σε CLA και MET) στελεχών του μικροβίου.16,39

Ειδικότερα, στη χώρα μας, το συνεχές σχήμα χορηγήθηκε για πρώτη φορά από την ομάδα μας το 2009, ως θεραπεία 1ης γραμμής του H.pylori, στα πλαίσια ανοικτής μελέτης (open label study), με εξαιρετικά αποτελέσματα (ποσοστά εκρίζωσης >90%, PP και ITT).40

Παρόμοια υψηλά ποσοστά εκρίζωσης καταγράφηκαν και σε επόμενη μελέτη που περιέλαβε αστικό πληθυσμό με υψηλή αντοχή (≃30%) στη CLA.41

Στη μελέτη αυτή το ίδιο σχήμα εμφάνισε μη αποδεκτά ποσοστά εκρίζωσης (≃65%) ως
θεραπεία 2ης γραμμής, μετά αρχική αποτυχία των κλασικών τριπλών σχημάτων.41

Η διπλή αντοχή σε CLA και MET ήταν ο μόνος προγνωστικός παράγοντας αποτυχίας της συνεχούς θεραπείας, στη πολυπαραγοντική ανάλυση.41

Τέλος, μόλις περαιωθείσα, πολυκεντρική μελέτη μας, δείχνει σημαντική υπεροχή της συνεχούς έναντι της διαδοχικής θεραπείας (στην PP και ITT ανάλυση), σε πληθυσμό με υψηλή αντοχή σε CLA (26%) και MET (34%).42

Η συνεχής θεραπεία ήταν η μόνη που επετύγχανε ποσοστά εκρίζωσης >90% στη per protocol ανάλυση.42

Από την πολυπαραγοντική ανάλυση προκύπτει ότι η αντοχή στη CLA αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα και για τα δύο σχήματα, ωστόσο η αντοχή στη MET αποτελεί επιπρόσθετο δυσμενή παράγοντα για τη διαδοχική όχι όμως και για τη συνεχή θεραπεία.42

Συνεπώς, φαίνεται ότι η διαφορά αποτελεσματικότητας της συνεχούς έναντι της διαδοχικής
θεραπείας διευρύνεται καθώς μετακινούμαστε από περιοχές χαμηλής προς περιοχές υψηλής αντοχής σε CLA (>15-20%) ή/και MET (>20-30%).43

Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνονται σε δύο πρόσφατα δημοσιευμένες, τυχαιοποιημένες μελέτες, από Ασιατικές χώρες με υψηλή αντοχή στη CLA.44,45

Αντίθετα, σε άλλη μελέτη προερχόμενη από την Κορέα (χώρα με υψηλή αντοχή σε CLA και MET) το 14ήμερο (optimized) συνεχές σχήμα υπερτερεί αλλά όχι σημαντικά του ίσης διάρκειας διαδοχικού.46

Τέλος, υπό δημοσίευση μελέτη από τη Σιγκαπούρη δεν διαπιστώνει σημαντικές διαφορές μεταξύ 10ήμερου συνεχούς, διαδοχικού και τριπλού σχήματος σε πληθυσμό με σχετικά
υψηλή αντοχή σε CLA (18%) και MET (47%).47

Η υβριδική (hybrid ή dual-concomitant) θεραπεία φαίνεται ισοδύναμη της ίσης διάρκειας (14/ήμερης ή 10/ήμερης) συνεχούς.48,49

Όμως, έναντι της διαδοχικής, σε άλλες μελέτες υπερέχει50 και σε άλλες υπολείπεται.33,34

Πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση των σχετικών μελετών δείχνει ότι η υβριδική θεραπεία δεν πλεονεκτεί σημαντικά έναντι των δύο άλλων τετραπλών σχημάτων χωρίς βισμούθιο, ως
προς την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια.51

Πάντως, σε πρόσφατη μελέτη η 10/ήμερη υβριδική δεν φαίνεται να επιτυγχάνει αποδεκτά επίπεδα εκρίζωσης και η επέκταση της διάρκειας του σχήματος στις 14 ημέρες φαίνεται ότι
είναι αναγκαία για να επιτευχθούν ποσοστά εκρίζωσης >90%.52

Γ) Σχηματα με κινολονες ή βισμουθιο

Σχήματα που προκύπτουν από αντικατάσταση της CLA με λεβοφλοξασίνη (LEV) στο διαδοχικό, συνεχές ή κλασικό τριπλό σχήμα έχουν επίσης χορηγηθεί, ως θεραπείες 1ης
γραμμής, άλλοτε επιτυχώς 53–55 και άλλοτε όχι,56,57 ανάλογα με την επίπτωση της αντοχής στη LEV στον υπό θεραπεία πληθυσμό.58

Γενικά πάντως, η LEV είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται στα σχήματα 2ης και πλέον γραμμής, λόγω της ραγδαία αυξανόμενης αντοχής και των σπάνιων αλλά σοβαρών παρενεργειών του φαρμάκου.59-62

Το ίδιο συμβαίνει και με την άλλη νεότερη κινολόνη, τη μοξιφλοξασίνη, που πρόσφατα χορηγήθηκε με επιτυχία στα σχήματα 2ης γραμμής.63

Τέλος, το κλασικό τετραπλό σχήμα με βισμούθιο (BIS) προτείνεται ως θεραπεία 1ης γραμμής ανεξάρτητα από τα επίπεδα αντοχής στη CLA. Μάλιστα, το συγκεκριμένο σχήμα, υπερβαίνει σε σημαντικό βαθμό την αντοχή στη MET5,64-66 γι’ αυτό και χορηγείται, με επιτυχία, ως θεραπεία 2ης και 3ης γραμμής.67,68

Πρόσφατη, πολυκεντρική μελέτη, όπου το σχήμα χορηγήθηκε σε ειδική φαρμακοτεχνική μορφή (τριπλή μονοκάψουλα που περιέχει BIS, TETR και MET) με την εμπορική ονομασία Pylera και σε συνδυασμό με PPI, έδειξε υψηλά ποσοστά εκρίζωσης (>90%) και σημαντική υπεροχή έναντι του κλασικού τριπλού συνδυασμού (PPI-CLA-AMO).64

Αντίθετα, πρόσφατη μετα-ανάλυση δείχνει ότι οι δύο θεραπείες είναι ισοδύναμες όταν αφορούν σε ίσης διάρκειας σχήματα αν και το 10ήμερο τετραπλό υπερτερεί έναντι του βραχείας διάρκειας (7ήμερου) τριπλού.69

Τέλος, πρόσφατη, υπό δημοσίευση, μελέτη επαναφέρει στο προσκήνιο τον παλαιότερο
διπλό συνδυασμό PPI – ΑΜΟ (dual therapy) με υψηλή δόση και συχνή χορήγηση (τετράκις ημερησίως), για 14 ημέρες, με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα τόσο ως εμπειρική θεραπεία 1ης γραμμής (95% ITT) όσο και ως θεραπεία διάσωσης (89% ITT).70

Συμπερασματα – Προτασεις

Η ραγδαία αύξηση της αντοχής του H.pylori στη CLA και η αντίστοιχη πτώση, σε μη αποδεκτά επίπεδα, της αποτελεσματικότητας των κλασικών τριπλών σχημάτων 1ης
γραμμής, έχει οδηγήσει αφενός στη βελτιστοποίηση των υπαρχόντων σχημάτων (αύξηση διάρκειας θεραπείας, δόσης και συχνότητας χορήγησης νεότερης γενεάς PPIs, προσθήκη προβιοτικών) και αφετέρου στην αντικατάστασή τους με νεότερα σχήματα.

Από τα σχήματα αυτά το 10ήμερο διαδοχικό δεν φαίνεται να αποτελεί ικανοποιητική θεραπευτική προσέγγιση σε περιοχές με υψηλή (>20%) αντοχή στη CLA ή τη MET. Το σχήμα αυτό λειτουργεί σαφώς καλύτερα σε χαμηλότερης αντοχής πληθυσμούς.

Αντίθετα το συνεχές, υβριδικό και κλασικό τετραπλό με βισμούθιο (ιδίως ως μονοκάψουλα), με διάρκεια χορήγησης 10-14 ημέρες, διατηρούν την αποτελεσματικότητά τους και σε περιοχές με υψηλότερα επίπεδα αντοχής στη CLA (>15-20%), σε βαθμό ανάλογο με την επίπτωση της αντοχής στη MET (άρα και της διπλής αντοχής).

Τέλος, τα σχήματα με βάση τη LEV ή άλλα αντιβιοτικά (π.χ. Ριφαμπικίνη) πρέπει να χορηγούνται ως θεραπείες 2ης και πλέον γραμμής.71-75

Μάλιστα, πολύ πρόσφατη μελέτη σε χώρα (Ισπανία) με υψηλή αντοχή στη LEV, δείχνει πολύ ικανοποιητικά ποσοστά εκρίζωσης (>90%, σε PP και ITT ανάλυση) ως θεραπεία 2ης γραμμής, μετά αποτυχία κλασικού τριπλού, διαδοχικού ή συνεχούς τετραπλού σχήματος χωρίς βισμούθιο, με ένα νέο 14ήμερο, συνεχές σχήμα που περιλαμβάνει PPI-LEV-AMO και βισμούθιο.76

Γενικά, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι όλα τα σχήματα εκρίζωσης
του H. pylori έχουν την «Αχίλλειο πτέρνα» τους που εξαρτάται κυρίως από τα επίπεδα αντοχής στα χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά (Σχήμα 1).77

9

Αυτές τις αδυναμίες οφείλουμε να τις γνωρίζουμε από την τρέχουσα αλλά και την
επερχόμενη διεθνή βιβλιογραφία και να προσαρμόζουμε ανάλογα την θεραπευτική μας στρατηγική (Σχήμα 2).78-81

Ειδικότερα η χώρα μας φαίνεται ότι ανήκει στις υψηλής αντοχής σε CLA (≈26%) και MET (≈35%) και χαμηλής σε LEV (<10%) περιοχές του πλανήτη.

Αυτό προκύπτει από τα πρόδρομα δεδομένα επιπολασμού της αντοχής του H. pylori στα αντιβιοτικά σε ευρείες περιοχές της χώρας μας που παρουσιάσθηκαν από το Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ, στα πλαίσια εθνικής πολυκεντρικής μελέτης που διεξάγεται υπό την αιγίδα της ΕΕΜΕΠ και την χρηματοδό τηση της ΕΓΕ (βλ. Πρακτικά 20ου Πανελλήνιου Συνεδρίου ΕΕΜΕΠ, Μάρτιος 2015, Αθήνα).

Με το δεδομένο αυτό και με βάση τα αποτελέσματα των πρόσφατων Ελληνικών
μελετών που έχουν δημοσιευθεί ή ανακοινωθεί σε έγκριτα διεθνή περιοδικά ή συνέδρια, θεωρώ ότι το κλασικό τριπλό σχήμα πρέπει να εγκαταλειφθεί ως θεραπεία 1ης γραμμής του H. pylori στη χώρα μας, τουλάχιστον χωρίς προηγούμενη δοκιμασία ευαισθησίας στα αντιβιοτικά.

Επίσης, η διαδοχική θεραπεία δεν φαίνεται να επιτυγχάνει αποδεκτά ποσοστά εκρίζωσης του μικροβίου (>90%) στις περισσότερες περιοχές της χώρας μας (τουλάχιστον ως 10ήμερο σχήμα και με μετρονιδαζόλη στη σύνθεσή του).

Πρέπει ενδεχομένως να μελετηθεί η ενίσχυση / βελτιστοποίηση (optimization) αυτού του σχήματος (νεότερης γενεάς PPI σε διπλή δόση, προσθήκη τινιδαζόλης αντί μετρονιδαζόλης, 14ήμερη διάρκεια θεραπείας) πριν χρησιμοποιηθεί ως εμπειρική θεραπεία 1ης γραμμής στη
χώρα μας. Η υβριδική θεραπεία (14ήμερο σχήμα) δεν έχει μελετηθεί επαρκώς αλλά πρόδρομα αδημοσίευτα δεδομένα δείχνουν αποδεκτά ποσοστά εκρίζωσης του μικροβίου (Kalapothakos et al. Gut 2014, abstract).

Αντίθετα, η συνεχής τετραπλή θεραπεία χωρίς βισμούθιο φαίνεται ότι αποτελεί το αποτελεσματικότερο σχήμα 1ης γραμμής για την εκρίζωση του H. pylori ενώ δεν διαφέρει από τα άλλα δύο σχήματα ως προς την ανοχή και την προσαρμογή των ασθενών στη θεραπεία.

Δυστυχώς, στη χώρα μας δεν διατίθεται η τετραπλή θεραπεία με βισμούθιο ούτε ως
συνδυασμός (ένδεια τετρακυκλίνης και αλάτων βισμουθίου) ούτε με τη μορφή της τριπλής μονοκάψουλας.

Ως εκ τούτου δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως θεραπεία 1ης ή 2ης γραμμής.

Αντίθετα, διατίθενται οι κατά πολύ ακριβότερες κινολόνες 4ης γενεάς (λεβοφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη) και μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε εμπειρικές θεραπείες 2ης και πλέον γραμμής δεδομένης της σχετικά χαμη λής αντοχής του H. pylori στη LEV που παρατηρείται στη χώρα μας.

Ένας αποτελεσματικός και ρεαλιστικός αλγόριθμος θεραπείας του H. pylori στον ελληνικό πληθυσμό απεικονίζεται στο Σχήμα 3. Στις περιπτώσεις διαπιστωμένης αλλεργίας στην αμοξυσιλίνη το σχήμα PPI-CLA-ΜΕΤ σε 10ήμερη τουλάχιστον χορήγηση και επί αποτυχίας
14ήμερο σχήμα PPI-CLA-LEV ή καλλιέργεια και δοκιμασία ευαισθησίας στα αντιβιοτικά αποτελεί σχεδόν αναγκαστική επιλογή.

Με την χρήση πάντως των νεότερων σχημάτων 1ης γραμμής και την ραγδαία αύξηση της αντοχής σε CLA και LEV, στις περισσότερες χώρες του πλανήτη, είναι πιθανό η επιλογή της θεραπείας 2ης και πλέον γραμμής να απαιτεί, όπου είναι εφικτό, τη διενέργεια καλλιέργειας και δοκιμασίας ευαισθησίας του μικροβίου στα αντιβιοτικά.82-85.

9-2

9-3Βιβλιογραφία :
1. De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al. Worldwide H. pylori
antibiotic resistance: a systematic review. J Gastrointestin
Liver Dis 2010;19:409-414.
2. Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Helicobacter
pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic
resistance: a paradigm shift to improved efficacy. Gastroenterology
Research and Practice, vol.2012, Article ID 757926,
9 pages, 2012. doi: 10.1155/2012/757926.
3. Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, El-Serag HB, Graham D. Antibiotic
resistance of Helicobacter pylori among male US
veterans. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;doi:10.1016/j.
cgh.2015.02.005.
4. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance. Gut
2007;56:1502.
5. Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic
resistance status on the efficacy of triple and quadruple firstline
therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol
Ther 2007;26:343-357.
6. Rokkas T, Sechopoulos P, Robotis I, et al. Cumulative H. pylori
eradication rates in clinical practice by adopting first and
second-line regimens proposed by the Maastricht III consensus
and a third-line empirical regimen. Am J Gastroenterol
2009;104:21-25.
7. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management
of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence
Consensus report. Gut 2012;61:646-664.
8. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis:
duration of first-line proton-pump inhibitor based triple
therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med
2007;147:553-562.
9. Karatapanis S, Georgopoulos SD, Papastergiou V, et al. 7, 10
and 14-days rabeprazole-based standard triple therapies for
H. pylori eradication: are they still effective? A randomized
trial. Acta Gastroenterol Belg 2011;74:407-412.
10. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, et al. Optimum duration of regimens
for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database
Syst Rev 2013;12:CD008337.
11. Emara MH, Mohamed SY, Abdel-Aziz HR. Lactobacillus reuteri
in management of Helicobacter pylori infection in dyspeptic
patients: a double-blind placebo-controlled randomized
clinical trial. Therap Adv Gastroenterol 2014;7:4-13.
12. Rong Zhu, Kan Chen, Yuan-Yuan Zheng, et al. Meta-analysis
of the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication
therapy. World J Gastroenterol 2014;20:18013-18021.
13. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP.
Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation
pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori
infection. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:414-425.
14. Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple
therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype
and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243.
15. Sugimoto M, Uotani T, Sahara S, et al. Efficacy of tailored
Helicobacter pylori eradication treatment based on clarithromycin
susceptibility and maintenance of acid secretion. Helicobacter
2014;19:312-318.
16. Molina-Infante J, Gisbert JP. Optimizing clarithromycin-containing
therapy for Helicobacter pylori in the era of antibiotic
resistance. World J Gastroenterol 2014;20:10338-10347.
17. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the
era of increasing antibiotic resistance. Gut 2012;61:646-664.
18. Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Current
options for the treatment of Helicobacter pylori. Expert Opin
Pharmacother 2013;14:211-223.
19. Papastergiou V, Karatapanis S, Georgopoulos SD. Treatment
of Helicobacter pylori infection: past, present and future. World
J Gastrointest Pathophysiol 2014;5(4):392-399.
20. Liou JM, Chen CC, Chen MJ, et al. Sequential versus triple
therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori:
a multicentre, open-label, randomized trial. Lancet
2013;381:205-213.
21. Gatta L, Vakil N, Vaira D, Scarpignato C. Global eradication
rates for H. pylori infection: systematic review and metaanalysis
of sequential therapy. BMJ 2013;347:f4587.
22. Perez Nyssen O, McNicholl A, Megraud F, et al. Meta-analysis
of sequential vs. standard triple therapy for Helicobacter
pylori eradication: final results of a Cochrane systematic review.
Gastroenterology 2014;146(Suppl1):S-393.
23. Zhou L, Zhang J, Chen M, et al. A comparative study of sequential
therapy and standard triple therapy for Helicobacter
pylori infection: a randomized multicenter trial. Am J Gastroenterol
2014;109:535-541.
24. Yoon H, Lee DH, Kim N, et al. Meta-analysis: is sequential
therapy superior to standard triple therapy for Helicobacter
pylori infection in Asian adults: J Gastroenterol Hepatol
2013;28:1801-1809.
25. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, Treiber G. Meta-analysis:
four-drug, three-antibiotic, non-bismuth-containing “concomitant
therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori
eradication. Helicobacter 2009;14:109-118.
26. Georgopoulos S, Papastergiou V, Xirouchakis E, et al. Nonbismuth
quadruple “concomitant” therapy versus standard
triple therapy, both of the duration of 10 days, for first-line
H. pylori eradication: a randomized trial. J Clin Gastroenterol
2013;47:228-232.
27. Heo J, Jeon SW, Jung JT, et al. A randomised clinical trial of
10-day concomitant therapy and standard triple therapy for
Helicobacter pylori eradication. Dig Liv Dis 2014;46:980-984.
28. Molina-Infante J, Lucendo AJ, Angueira T, et al. Optimized
triple and concomitant therapy for Helicobacter pylori
eradication: the OPTRICON study. Aliment Pharmacol Ther
2015;41:581-589.
29. Wu DC, Hsu PI, Wu JY, et al. Sequential and concomitant therapy
with four drugs is equally effective for eradication of H.
pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:36-41.
30. Huang YK, Wu MC, Wang SS, et al. Lansoprazole-based sequential
and concomitant therapy for the first-line Helicobacter
pylori eradication. J Dig Dis 2012;13:232-238.
31. McNicholl AG, Marin AC, Molina-Infante J, et al. Randomised
clinical trial comparing sequential and concomitant therapies
for Helicobacter pylori eradication in routine clinical pracice.
Gut 2014;63:244-249.
32. Greenberg ER, Anderson GL, Morgan DR, et al. 14-day triple,
5-day concomitant and 10-day sequential therapies for Helicobacter
pylori infection in seven Latin American sites: a randomized
trial. Lancet 2011;378:507-514.
33. Zullo A, Scaccianoce G, De Francesco V, et al. Concomitant,
sequential and hybrid therapy for H. pylori eradication: a pilot
study. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013;37:647-650.
34. De Francesco V, Hassan C, Ridola L, Giorgio F, Ierardi E, Zullo
A. Sequential, concomitant and hybrid first-line therapies for
Helicobacter pylori eradication: a prospective randomized
study. J Med Microbiol 2014;63:748-752.
35. Hsu PI, Wu DC, Chen WC, et al. Randomized controlled trial
comparing 7-day triple, 10-day sequential and 7-day concomitant
therapies for Helicobacter pylori infection. Antimicrob
Agents Chemother 2014;58(10):5936-5942.
36. Molina-Infante J, Georgopoulos SD, Gisbert JP. Concomitant
therapy for H. pylori infection is superior to sequential therapy
if they are fairly compared. BMJ 2013;347:f4587(responses).
37. Kim JS, Park SM, Kim B-W. Sequential or concomitant therapy
for eradication of H. pylori infection: a systematic review and
meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2015;doi:10:1111/
jgh.12984.
38. McNicholl AG, Nyssen OP, Gisbert JP. Sequential and Concomitant
treatments in H. pylori eradication: a network metaanalysis.
Gastroenterology 2014;146:S-393.
39. Georgopoulos SD, Xirouchakis E, Mentis A. Is there a nonbismuth
quadruple therapy that can reliably overcome bacterial resistance? Gastroenterology 2013;145:1496-1497.
40. Georgopoulos S, Papastergiou V, Xirouchakis E, et al. Evaluation
of a four-drug, three-antibiotic, nonbismuth-containing
“concomitant” therapy as first-line Helicobacter pylori eradication
regimen in Greece. Helicobacter 2012;17:49-53.
41. Georgopoulos SD, Xirouchakis E, Martinez-Gonzalez B, et al.
Clinical evaluation of a ten-day regimen with esomeprazole,
amoxicillin, and clarithromycin for the eradication of Helicobacter
pylori in a high clarithromycin resistnce area. Helicobacter
2013;18:459-467.
42. Georgopoulos SD, Xirouchakis E, Zampeli E, et al. A randomized
study comparing 10 days concomitant and sequential
treatments for the eradication of Helicobacter pylori, in a high
clarithromycin resistance area. Gastroenterology 2015;148:S-
422.
43. Georgopoulos SD. “Concomitant” or “sequential” eradication
of H. pylori: Which regimen comes first? Annals of Gastroenterology
2014;27:280-281.
44. Kim S-Y, Park D-K, Kwon K-A, et al. Ten day concomitant therapy
is superior to ten day sequential therapy for helicobacter
pylori eradication. Korean J Gastroenterol 2014;64:260-267.
45. Lee H-J, Kim J-I, Lee J-S, et al. Concomitant therapy achieved
the best eradication rate for Helicobacter pylori among various
treatment strategies. World J Gastroenterol 2015;21:351-
359.
46. Lim JH, Lee DH, Choi C, et al. Clinical outcomes of twoweek
sequential and concomitant therapies for Helicobacter
pylori eradication: a randomized pilot study. Helicobacter
2013;18:180-186.
47. Ang T-L, Fock K-M, Song M, et al. Ten-day triple therapy versus
sequential therapy versus concomitant therapy as first
line treatment for Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol
Hepatol 2015; 30:1134-1139.
48. Molina-Infante J, Romano M, Fernandez-Bermejo M, et
al. Optimized non-bismuth quadruple therapies cure most
patients with Helicobacter pylori infection in populations
with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology
2013;145:121-128.
49. Heo J, Jeon SW, Jung JT, et al. Concomitant and hybrid therapy
for Helicobacter pylori infection: a randomized clinical trial.
J Gastroenterol Hepatol 2015;doi.10.1111/jgh.12983.
50. Sardarian H, Fankeri H, Hosseini V, et al. Comparison of hybrid
and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication
in Iran: a prospective randomized trial. Helicobacter
2013;18:129-134.
51. Wang B, Wang YH, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of hybrid
therapy for Helicobacter pylori infection: a systematic review
and meta-analysis. Helicobacter 2015;20:79-88.
52. Metanat HA, Valizadeh SM, Fakheri H, et al. Comparison
Between 10- and 14-Day Hybrid Regimens for Helicobacter
pylori Eradication: A Randomized Clinical Trial. Helicobacter
2015;
53. Federico A, Nardone G, Gravina AG, et al. Efficacy of 5-day
levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of
Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 2012;143:55-61.
54. Peedikayil MC, Alsohaibani FI, Alkhenizan AH. Levofloxacinbased
first-line therapy versus standard first-line therapy for
Helicobacter pylori eradication: meta-analysis of randomized
controlled trials. PLoS ONE 2014;9:e85620.
55. Xiao SP, Gu M, Zhang GX. Is levofloxacin-based triple therapy
an alternative for first-line eradication of Helicobacter pylori:
A systematic review and meta-analysis. Scand J Gastroenterol
2014;49:528-538.
56. Romano M, Cuomo A, Gravina AG, et al. Empirical levofloxacin-
containing versus clarithromycin-containing sequential
therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomised trial.
Gut 2010;59:1465-1470.
57. Qian J, Ye F, Zhang J, Yang YM, et al. Levofloxacin-containing
triple and sequential therapy or standard sequential therapy
as the first line treatment for Helicobacter pylori eradication in
China. Helicobacter 2012;17:478-485.
58. Liao J, Zheng Q, Liang X, et al. Effect of fluoroquinolone resistance
on 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth
quadruple therapy. Helicobacter 2013;18:373-377.
59. Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacter pylori
resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic
consumption. Gut 2013;62:34-42.
60. Calhan T, Kahraman R, Sahin A, et al. Efficacy of two levofloxacin-
containing second-line therapies for Helicobacter pylori:
a pilot study. Helicobacter 2013;18:378-383.
61. Selgrad M, Meissle J, Bomschein J, et al. Antibiotic susceptibility
of Helicobacer pylori in central Germany and its relationship
with the number of eradication therapies. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2013;25:1257-1260.
62. Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, et al. Azithromycin and levofloxacin
use and increased risk of cardiac arrhythmia and death.
Ann Fam Med 2014;12:121-127.
63. Gisbert JP, Romano M, Molina-Infante J, et al. Two-week,
high-dose proton pump inhibitor, moxifloxacin triple Helicobacter
pylori therapy after failure of standard triple or nonbismuth
quadruple treatments. Dig Liver Dis 2015;47:108-
113.
64. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter
pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate
potassium, metronidazole and tetracycline given with
omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a
randomised, open-label, noninferiority, phase 3 trial. Lancet
2011;377;905-913.
65. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing
quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and
fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections ina
prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:802-
807.
66. Liu KS, Hung IF, Seto WK, et al. Ten day sequential versus
10 day modified bismuth quadruple therapy as empirical first
line and second line treatment for Helicobacter pylori in Chinese
patients: an open label, randomised, crossover trial. Gut
2014;63:1410-1415.
67. Delchier JC, Malfertheiner P, Thieroff-Ekerdt R. Use of a combination
formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline
with omeprazole as a rescue therapy for eradication of
Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:171-
177.
68. Gisbert JP, Perez-Aisa A, Rodrigo L, et al. Third-line rescue
therapy with bismuth-containing quadruple regimen after
failure of two treatments (with clarithromycin and levofloxacin)
for H. pylori infection. Dig Dis Sci 2014;59:383-389.
69. Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P.
Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin
triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter
pylori infection. Digestion 2013;88:33-45.
70. Yang J-C, Lin C-J, Wang H-L, et al. High-dose dual therapy is
superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter
pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:895-
905.
71. Gisbert JP, Perez-Aisa, Bermejo F, et al. Second-line therapy
with levofloxacin after failure of treatment to eradicate helicobacter
pylori infection: time trends in a Spanish Multicenter
Study of 1000 patients. J Clin Gastroenterol 2013;47:130-135.
72. Tay CY, Windsor HM, Thirriot F, et al. Helicobacter pylori eradication
in Western Australia using novel quadruple therapy
combinations. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:1076-1083.
73. Gisbert JP, Molina-Infante J, Marin AC, et al. Second-line
rescue triple therapy with levofloxacin after failure of nonbismuth
quadruple “sequential” or “concomitant” treatment
to eradicate H. pylori infection. Scand J Gastroenterol
2013;48:652-656.
74. Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment
of refractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol
Ther 2012;35:209-221.
75. Gisbert JP, Castro-Fernandez M, Perez-Aisa A, et al. Fourthline
rescue therapy with rifabutin in patients with three Helicobacter
pylori eradication failures. Aliment Pharmacol Ther
2012;35:941-947.
76. Gisbert JP, Romano M, Gravina AG, et al. Helicobacter pylori
second-line rescue therapy with levofloxacin- and bismuthcontaining
quadruple therapy, after failure of standard triple
or non-bismuth quadruple treatments. Aliment Pharmacol
Ther 2015;41:768-775.
77. Graham DY, Lee Y-C, Wu MS. Rational Helicobacter pylori
therapy: Evidence-based medicine rather than medicinebased
evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:177-186.
78. Papastergiou V, Georgopoulos SD, Karatapanis S. Current and
future insights in H. pylori eradication regimens: the need of
tailoring therapy. Current Pharm Design 2014;20:4521-4532.
79. Papastergiou V, Georgopoulos SD, Karatapanis S. Treatment
of Helicobacter pylori infection: meeting the challenge of antimicrobial
resistance. World J Gastroenterol 2014;20:9898-
9911.
80. Malfertheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori. Curr Opin
Gastroenterol 2014;30:589-595.
81. Xie C, Lu N-H. Review: clinical management of Helicobacter
pylori infection in China. Helicobacter 2015;20:1-10.
82. Fiorini G, Vakil N, Zullo A, et al. Culture-based selection therapy
for patients who did not respond to previous treatment
for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol
2013;11:507-510.
83. Smith SM, O’Morain C, McNamara D. Antimicrobial susceptibility
testing for Helicobacter pylori in times of increasing antibiotic
resistance. World J Gastroenterol 2014;20:9912-9921.
84. Zhou L, Zhang J, Song Z, et al. Tailored versus triple plus
bismuth or concomitant therapy as initial Helicobacter
pylori treatment: A randomized trial. Helicobacter 2015;
DOI:10.1111/hel.12242.
85. Cosme A, Lizasoan J, Montes M, et al. Antimicrobial susceptibility-
guided therapy versus empirical concomitant therapy
for eradication of Helicobacter pylori in a region with high rate
of clarithromycin resistance. Helicobacter 2015; DOI:10.1111/
hel.12231.

Αφήστε μια απάντηση