ΝΟΣΟΣ WILSON

0 545

Κληρονομική πάθηση που αφορά την ομοιόσταση του χαλκού κληρονομούμενη κατά τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι γενετικές μεταβολές αφορούν το γονίδιο ATP7Β που εδράζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 13, το οποίο κωδικοποιεί μια διαμεμβρανική πρωτείνη που μεταφέρει τον χαλκό στη μεμβράνη του ηπατικού κυττάρου→μειωμένη απέκκριση του χαλκού και αυξημένη εναπόθεση του στο ηπατοκύτταρο→ηπατική βλάβη.

Εισαγωγή. Κληρονομική πάθηση που αφορά την ομοιόσταση του χαλκού κληρονομούμενη κατά τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι γενετικές μεταβολές αφορούν το γονίδιο ATP7Β που εδράζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 13, το οποίο κωδικοποιεί [indeed-social-locker sm_list=’fb,tw,li,go1′ sm_template=’ism_template_1′ sm_list_align=’horizontal’ sm_display_counts=’false’ sm_display_full_name=’true’ locker_template=3 sm_d_text='<h2>Το περιεχόμενο είναι κλειδωμένο<br></h2><p>Μοιραστείτε το άρθρο για να το ξεκλειδώσετε!</p>’ enable_timeout_lk=1 sm_timeout_locker=120 ism_overlock=’default’ ]μια διαμεμβρανική πρωτείνη που μεταφέρει τον χαλκό στη μεμβράνη του ηπατικού κυττάρου→μειωμένη απέκκριση του χαλκού και αυξημένη εναπόθεση του στο ηπατοκύτταρο→ηπατική βλάβη.

Παθοφυσιολογία. Ο χαλκός απορροφάται από τη νήστιδα,περνά στην κυκλοφορία του αίματος όπου συνδέεται με τη λευκωματίνη και μεταφέρεται σε κάθε κύτταρο του οργανισμού. Aπεκκρίνεται κατά κύριο λόγο μέσω της χολής και μόνο ένα μικρό μέρος μέσω των ούρων. Η μεγαλύτερη ποσότητα καταλήγει στο ηπατοκύτταρο και συνδέεται με τις μεταλλοθειονίνες (πρωτείνες συνοδοί) σε αδρανή μορφή. Μέσω της πρωτείνης ATP7B μεταφέρεται κατά μήκος της μεμβράνης της συσκευής Golgi και ενσωματώνεται στην αποσερουλοπλασμίνη για να παραχθεί σερουλοπλασμίνη (= α2 γλυκοπρωτείνη η οποία ανήκει στις πρωτείνες οξείας φάσης και αυξάνεται σε φλεγμονώδεις ηπατοπάθειες,κύηση,εξωγενή χορήγηση οιστρογόνων).  Απουσία/ανεπάρκεια ATP7B→μη ενσωμάτωση του χαλκού στη σερουλοπλασμίνη και απέκκρισή της με τη μορφή του προμορίου της→χαμηλότερα απίπεδα σερουλοπλασμίνης στο αίμα (Φ.Τ 300-500mg/lt).

Ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις. Η παρουσία χαλκού στα ηπατοκύτταρα ποικίλλει και εξαρτάται από τα διάφορα στάδια της νόσου. Αρχικά εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα και παρά την αυξημένη συγκέντρωση του δεν ανιχνεύεται ιστοχημικά. Σε μεταγενέστερα στάδια που ο χαλκός βρίσκεται στα λυσοσώματα οι ιστοχημικές χρώσεις είναι συνήθως θετικές (χρώση ραδανίνης,ορσείνης) χωρίς όμως η αρνητικότητα να αποκλείει τη νόσο. Στα αρχικά στάδια παρατηρούνται ήπια στεάτωση,γλυκογονώδης εκφύλιση των πυρήνων του ηπατοκυττάρου,αθροίσεις λιποφουσκίνης στο κυτταρόπλασμα και σχηματισμός σωματιδίων Mallory και εστιακή ηπατοκυτταρική νέκρωση. Στα μετέπειτα στάδια τα ευρήματα είναι παρόμοια με αυτά της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας και η ηπατική βιοψία μπορεί να εμφανίζει ιστολογικά γνωρίσματα αυτοάνοσης ηπατίτιδας. Παρατηρούνται αθροίσεις λιποφουσκίνης στο κυτταρόπλασμα και σχηματισμός σωματιδίων Mallory. Με την εξέλιξη της παρεγχυματικής βλάβης αναπτύσσεται κίρρωση συνήθως μακροοζώδης με συχνή παρουσία σωματιδίων Mallory. Το ηπατοκύτταρο στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο εμφανίζει χαρακτηριστικές αλλοιώσεις που αφορούν το σχήμα,μέγεθος και την πυκνότητα των μιτοχονδρίων καθώς και παρουσία εγκλείστων όπως λιπίδια και πιθανόν λεπτά κοκκία χαλκού.

Ταξινόμηση. Φαινοτυπική, κατά τη διάγνωση →Ηπατική,απαιτεί τον αποκλεισμό της νευρολογικής σημειολογίας

• Η1:Οξεία ηπατική ν.Wilson.Oξεία εγκατάσταση ικτέρου σε έναν έως πρότινος υγιή ασθενή είτε με τη μορφή οξείας ηπατίτιδας,είτε ως Coombs αρνητική αιμολυτική συνδρομή,είτε ως συνδυασμός τους.

• Η2:Χρόνια ηπατική ν.Wilson.Οποιασδήποτε μορφής ηπατική νόσος συμπτωματική ή μη.Μπορεί να εμφανιστεί ή και να οδηγήσει σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση. →Νευρολογική,περιλαμβάνει ασθενείς με νευρολογική/ψυχιατρική σημειολογία κατά τη διάγνωση.

• Ν1:Παρουσία κλινικά έκδηλης ηπατικής νόσου,συνήθως οι ασθενείς παρουσιάζονται με κίρρωση

• Ν2:Απουσία έκδηλης ηπατικής νόσου

• Νχ:Δίχως επαρκή διερεύνηση ηπατικής συμμετοχής

Κλινική Εικόνα. Ηπατική,Νευρολογική,Ψυχιατρική συμμετοχή.

→Ηπατική συμμετοχή: Απαντάται συχνότερα στα παιδιά. Το εύρος της ποικίλλει και μπορεί να εμφανιστεί ως στεάτωση με ασυμπτωματική διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας,οξεία ηπατίτιδα και οξεία ηπατική ανεπάρκεια,χρόνια ηπατίτιδα και κίρρωση.

-Δακτύλιοι Kayser Fleischer (50% των ασθενών με ηπατική νόσο)

-Ασυμπτωματικός ασθενείς ( στεάτωση,χρόνια ηπατίτιδα,αντιρροπούμενη κίρρωση)

-Κοιλιακό άλγος (οξεία ηπατίτιδα,οξεία ηπατική ανεπάρκεια)

-Ίκτερος (οξεία ηπατίτιδα,οξεία ηπατική ανεπάρκεια,κίρρωση)

-Ηπατομεγαλία (οξεία και χρόνια ηπατίτιδα,οξεία ηπατική ανεπάρκεια)

-Σπληνομεγαλία (κίρρωση)

-Ασκίτης (κίρρωση)

-Αιμορραγία ανώτερου πεπτικού (κίρρωση με κιρσορραγία,πυλαία υπερτασική γαστροπάθεια)

-Ηπατική εγκεφαλοπάθεια

→Νευρολογική συμμετοχή: κατά κανόνα τη 2η-3η 10ετία και περιλαμβάνει κινητικές διαταραχές

-Τρόμος

-Συμπτώματα παρκινσονισμού

-Σπαστικές διαταραχές του τόνου

-Άμιμο προσωπείο

-Δυσφαγία

-Διαταραχές βάδισης

-Διαταραχές εκφοράς του λόγου, δυσαρθρία

-Σιελόρροια

Σπάνια περιφερική νευροπάθεια. Σπασμοί ασυνήθεις. Το επίπεδο συνείδησης δε διαταράσσεται.

→Ψυχιατρική συμμετοχή:

-Κατάθλιψη

-Φοβία

-Νευρωσική/παρορμητική συμπεριφορά

-Επιδείνωση της μαθησιακής επίδοσης

-Υποφωνία

Άλλες εκδηλώσεις:

→Οφθαλμικές:

-Δακτύλιος Kayser-Fleischer εξαιτίας εναπόθεσης χαλκού στον κερατοειδή χιτώνα (κυρίως στους ασθενείς με νευρολογική συμμετοχή,95%)

-Καταρράκτης δίκην ηλιάνθου Εξαφανίζονται μετά την έναρξη της αγωγής.

→Αιμολυτική αναιμία από απελευθέρωση χαλκού στην κυκλοφορία (Coombs -)

→Νεφρική νόσος (νεφρωσικό σύνδρομο,σύνδρομο Fanconi,νεφρολιθίαση)

→Αρθρίτιδα,κυρίως μεγάλων αρθρώσεων

→Οστεοπόρωση

→Καρδιομυοπάθεια

→Ραβδομυόλυση

→Διαταραχές λειτουργίας ενδοκρινών αδένων (υποπαραθυρεοειδισμός,υπογονιμότητα,αμηνόρροια,παγκρεατίτιδα)

Διάγνωση. Θα πρέπει να θεωρείται πιθανή σε άτομα με ηπατική νόσο,με νευρολογική/ψυχιατρική συμματοχή ή/και οικογενειακό ιστορικό ν.Wilson. Οι περισσότερες περιπτώσεις νέων ασθενών είναι μεταξύ 5-45 ετών.

-Έλεγχος για δακτύλιο K.F με σχισμοειδή λυχνία. Δεν αποτελεί ειδικό σημείο της νόσου καθώς εμφανίζεται σε μια ποικιλία παθήσεων του ήπατος, ιδιαίτερα σε όσες προεξέχει η συμμετοχή από τα χοληφόρα. Η απουσία τους δεν αποκλείει τη νόσο ακόμη και στους ασθενείς στους οποίους κυριαρχεί η νευρολογική σημειολογία.

-Επίπεδα σερουλοπλασμίνης 100 μg24h σε συμπτωματικούς ασθενείς προ θεραπείας. Τιμές >40μg/24h μπορεί να υποδηλώνουν νόσο και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

-Πρόκληση με D-πενικιλλαμίνη: Στους συμπτωματικούς ασθενείς 1600μg/24h μετά την έναρξη θεραπείας θεωρείται διαγνωστική. Στους ενήλικες δεν υπάρχει ομοφωνία επί του θέματος.

-Επίπεδα του μη-συνδεδεμένου με τη σερουλοπλασμίνη χαλκού αίματος στους ασθενείς είναι περίπου >25μg/dl. Είναι χρησιμότερα στην παρακολούθηση της θεραπείας καθώς επίπεδα <5μg/dl σε συνδυασμό με χαμηλή απέκκριση ούρων/24h υποδηλώνουν απόπλυση χαλκού (υπερθεραπεία) με κίνδυνο επιδείνωσης της αναιμίας και αιμοσιδήρωση.

-Βιοψία ήπατος:τιμές χαλκού (ποσοτικός προσδιορισμός) >250μg/g ξηρού ηπατικού παρεγχύματος θεωρούνται διαγνωστικές της νόσου. Αντίστοιχα τιμές <40-50 μg/g αποκλείουν τη νόσο.

-MRI/CT όχι παθογνωμονικές αλλά μπορούν να προσφέρουν στοιχεία για την έκταση και τη βαρύτητα της νόσου.

Διαφορική Διάγνωση

-Με άλλα αίτια οξείας ηπατικής ανεπάρκειας: ιογενείς ηπατίτιδες, τοξίνες, αλκοόλ, ισχαιμία, μεταβολικά νοσήματα, αυτοάνοση ηπατίτιδα ( ↑AST,ALT 2 , ↓ ALP,γGT , ↓ acid uric , Coombs-negative αιμολυτική αναιμία)

-Με άλλα αίτια κίρρωσης,διαταραγμένης ηπατικής βιοχημείας: ιογενείς ηπατίτιδες, τοξίνες, αλκοόλ, ισχαιμία, μεταβολικά νοσήματα, αυτοάνοση ηπατίτιδα ( ↑AST,ALT 2)

-Με άλλες νευρολογικές/ψυχιατρικές εκδηλώσεις:Δακτύλιοι K.F!

Θεραπεία

→D-πενικιλλαμίνη. Δρα μέσω χηλικής δέσμευσης και απέκκρισης του χαλκού. • Δοσολογία:αρχικά 1-1,5 gr/24h (ενήλικες) και εν συνεχεία 0,75-1gr/24h, 20mg/kg/24h (παιδιά). • Παρακολούθηση αποτελεσματικότητας της θεραπείας: 24ωρη αποβολή χαλκού στα ούρα:200-500 μg/24h ως στόχος. Mη συνδεδεμένος με τη σερουλοπλασμίνη χαλκός αίματος<200μg/l με τη θεραπεία εφόδου και <100μg/l με τη θεραπεία συντήρησης. • Επιπλοκές: δυσανεξία, πυρετός, εξάνθημα, πρωτεινουρία, νεφρωσικό σύνδρομο, μυελοκαταστολή,εκφυλιστικές αλλαγές στο δέρμα, αμφιβληστροειδίτιδα, αντίδραση όμοια με λύκο,ηπατοτοξικότητα. • Πιθανή αρχική επιδείνωση της νευρολογικής σημειολογίας.

→Trientine. Δρα μέσω χηλικής δέσμευσης και απέκκρισης του χαλκού. • Δοσολογία και παρακολούθηση αποτελεσματικότητας όμοια με την D-πενικιλλαμίνη. • Καλύτερα ανεκτή με λιγότερες επιπλοκές: γαστρίτιδα, σιδηροβλαστική αναιμία, απλαστική αναιμία, σπανίως αρχική επιδείνωση της νευρολογικής σημειολογίας.

→Ψευδάργυρος: Δρα ως επαγωγέας μεταλλοθειονίνης και αναστέλλει την εντερική απορρόφηση του χαλκού με αποτέλεσμα την αυξημένη απέκκριση του στα κόπρανα. • Δοσολογία:150 mg/24h • Παρακολούθηση αποτελεσματικότητας της θεραπείας: 24ωρη αποβολή χαλκού στα ούρα: 100 μg/24h →μη συμμόρφωση με την αγωγή. • Επιλοκές: γαστρίτιδα, τοξικότητα από συσσώρευση ψευδαργύρου, βιοχημική παγκρεατίτιδα.

→Στην κύηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν και 3 προαναφερθείσες θεραπείες →Συμπτωματική αντιμετώπιση των επιμέρους κλινικών εκδηλώσεων.

→Μεταμόσχευση ήπατος επί κεραυνοβόλου ηπατίτιδας,χρόνιας ηπατικής ανεπάρκειας.

Πρόγνωση

Χωρίς θεραπεία η νόσος είναι πάντα θανατηφόρα κυρίως λόγω ηπατικών επιπλοκών.Υπό θεραπεία η πρόγνωση είναι γενικά καλή.Η ποιότητα ζωής ενδέχεται να επιβαρύνεται εξαιτίας της φαρμακευτικής τοξικότητας.Δεν έχει τεκμηριωθεί σχέση της νόσου με κακοήθεια (ΗΚΚ).

*Τυπικά χαρακτηριστικά οξείας ηπατικής ανεπάρκειας επί ν.Wilson:
-AST/ALT≈2,2/1 με τιμές ≤ 2000 ΙU/L
-ALP < 40 IU/L, ALP/BIL<2
-Coombs (-) αιμολυτική αναιμία
-Διαταραχές πήξης που δε διορθώνονται με χορήγηση vit.K
-Tαχεία εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια
-Γ/Α 2/1

**Ποιοι ασθενείς πρέπει να διερευνούνται για ν.Wilson:
-παιδιατρικοί ασθενείς με κλινική εικόνα αυτοάνοσης ηπατίτιδας
-ενήλικες ασθενείς με μη τυπική εικόνα αυτοάνοσης ηπατίτιδας ή ασθενείς που δεν ανταποκρίνται στη θεραπεία με κορτικοειδή
-η υπόνοια της νόσου πρέπει να τίθεται στους ασθενείς που παρουσιάζονται με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος ή έχουν ευρήματα μη αλκοολικής σταετοηπατίτιδας
-σε κάθε ασθενή που παρουσιάζεται με οξεία ηπατική ανεπάρκεια και τα παραπάνω χαρακτηριστικά (*).

[/indeed-social-locker]

Αφήστε μια απάντηση